协和神经肿瘤周刊

神外前沿

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神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，美国丹娜—法伯癌症研究所David A. Reardon、杜克大学医学中心Annick Desjardins等于2贗nvestigational New Drugs上发表名为“A phase 1 study of PF-0, an oral indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibitor in patients with recurrent malignant glioma”的文章。IDO抑制剂是潜在的肿瘤免疫治疗靶点，该研究报道了IDO1抑制剂用于复发恶性胶质瘤患者的首次1期临床实验结果，吲哚胺-2、3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1）抑制剂PF-0具有可耐受的安全性和中枢神经系统渗透潜力，同时提供了药代动力学和药效学数据。47%的患者疾病稳定，但未观察到响应。

IDO1抑制剂

吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase1,IDO1)是色氨酸（trp）沿犬尿氨酸（kyn）途径分解代谢的限速酶，可催化色氨酸氧化为N-甲酰犬尿氨酸。N-甲酰犬尿氨酸可转化为kyn和其他免疫活性代谢物，kyn可与芳香烃受体结合触发炎症信号，参与与癌症和炎性癌变相关的促炎症途径和外源性反应。IDO1在肿瘤微环境中的表达较高， IDO1的酶活性与通过消耗色氨酸和产生kyn抑制T细胞反应有关，并且与一些肿瘤适应症的不良预后相关。在对75例胶质瘤的研究中，IDO1在72例中有表达（96%）。IDO1在恶性胶质瘤中的选择性表达，其表达水平也与预后相关，是肿瘤免疫治疗的潜在靶点。

PF-恢指哐≡裥缘腎DO1抑制剂，是一种由活性（PF-0）和非活性（PF0）对映体组成的外消旋混合物。PF-0单药治疗在乳腺癌的人源化小鼠和同源肿瘤模型中显示了抗肿瘤益处。BALB/c小鼠的体外和体内药代动力学和药效学研究表明，需要接近最大剂量的IDO1抑制剂（相对于基线的90%）才能最大程度上抑制肿瘤生长。临床前模型显示PF-0与PD-L1抗体联用比PF-0或PD-L1抗体单用的体内疗效更佳。PF-0也报道对大鼠中枢神经系统具有良好渗透性，临床前研究数据预测人体内的半衰期约为19小时，为使用每日一次给药方案进行临床研究提供了依据。

缩写汇总：

trp，色氨酸；kyn，犬尿氨酸；TEAEs，治疗突发性不良事件；DLT，剂量限制性毒性；MTD，最大耐受剂量；PK，药代动力学；PD，药效学；Tmax，血药浓度达峰时间；SD，疾病稳定；DCR，疾病控制率；QD，每日一次；BID，每日两次；

研究设计

本研究是的单剂PF-0的1期、开放标签、多中心、剂量递增研究(NCT0）。患者于22间入组。

1.患者来源：

入组标准：≥18岁，KPS≥70%，复发恶性胶质瘤（第1次或第2次复发时为GBM，或第1次至第4次复发时为间变型胶质瘤），血象、肝肾功能稳定，7天内使用的皮质类固醇剂量稳定/减少。

排除标准：入组 6个月内有中枢神经系统出血史，入组 12个月内有抗血管生成治疗史（如贝伐单抗），或地塞米松>2毫克/天。3个月内进行过放疗（除非在放射野外存在与复发肿瘤一致的新的增强区域,或对肿瘤进展有明确的组织学证据）。4周内进行过手术或细胞毒性化疗（亚硝基脲为6周）。使用过细胞色素P4501A2(CYP1A2)抑制剂或诱导剂。

2.干预措施：

连续队列患者接受PF-0口服给药，剂量递增。125mg剂量组每天一次给药，两个250 mg剂量组分别每天一次或每天两次给药，500 mg剂量组每天两次给药。维持治疗直到疾病进展或发生不可耐受的毒性。

3. 研究终点：

主要终点：治疗突发性不良事件（TEAEs）的发生率和分级，包括剂量限制性毒性（DLTs）。

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文章来源：《临床医药文献》 网址: http://www.lcyywxzz.cn/zonghexinwen/2020/0907/347.html

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